涵盖8个国家生殖专家的研究报告

作者：“Celine Audibert”和“Daniel Glass”

发表期刊：reproductivebiologyandendocrinology（2015、13：133

摘要

背景：在目前的学术研究中，有助于优化胎儿分娩妊娠率的生殖辅助（Assisted Reproductive Technology，ART）不断接受检查。但是，从生殖专家的角度看不孕治疗领域的重要发展，尚未满足的需求，对未来发展的预测。本研究为了对世界各地的不孕治疗提供全部的概要，以8个国家的生殖专家为对象进行了调查。

方法：来自法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本的生殖专家受邀进行在线调查。为了获得参赛资格，每个生殖专家每个月必须亲自诊治至少25名有生殖障碍的患者，并在参加调查前一个月对至少一名患者采用ART疗法。调查包括定量和定性的问题。定量问题包括患者数量、主要不孕因素、实施周期次数、ART疗法类型和相应结果。定性问题包括诊断趋势、未满足的需求、该领域的重要进展以及未来预期的发展。

结果：完成调查的生殖专家人数为：法国29人、德国33人、意大利23人、西班牙38人、英国34人、美国91人、中国50人、日本65人。67%（363/242、的生殖专家认为在过去两年中患者人数增加。正如所料，所有国家ART的疗效都随着年龄的增长而下降。不同国家ART的妊娠率不同，高移植率、妊娠率、生胎出生率来自中国和美国，法国和意大利的对应数据较低。生殖治疗中更主要的不满意需求是财务（保险-译者注）的针对率、更高的移植率和鸡蛋供应。预期的、有助于整个生殖治疗领域变化的进步包括通过成像和代谢组学优化胚胎选择、提高胚胎移植率和应用胚胎移植前遗传学诊断。

结论：通过遵循严格的调查方法，本研究揭示了生殖专家目前的执行状态，展望了全球生殖治疗领域的未来。本研究重点阐述了不同国家之间的差异和相似性。这项调查可以引导相关领域更深入的研究，为ART疗法的改进和标准化提供有价值的信息。

关键词：生殖辅助（ART）、体外受精IVF）、不孕、生胎出生率、妊娠率

背景

自最初的“生殖补助”LouiseBrown1978年在英国出生以来，其他的“生殖补助”在澳大利亚（1980）、美国（1981、、瑞典和法国（1982、、1,2、出生以来，生殖补助ART）取得了相当大的进展。但是，生殖治疗仍然是一个复杂的领域，在患者的治疗过程中，通过激素促排卵治疗、卵子和精子的提取、不同受精的体外受精（IVF）、卵泡内单精子微注射、细胞内选择性单精子注射）、自体卵子或他人的供卵、新鲜和冷冻胚胎移植、包括胚胎移植数量和胚胎移植前遗传学，而且不同国家的生殖治疗进程也有差异，例如在德国，供体IVF是违法行为，而在法国，采用PGD和胚胎移植前遗传筛选（PGS）是违法行为。在意大利，直到2009年，胚胎存储都是违法的，强制要求将所有成功配对的胚胎移植到患者体内。

在生殖治疗领域，生殖专家仍在研究新方法，优化现有治疗方法，提高活胎儿妊娠率。最近的研究热点是诱导排卵和诱导最终卵母细胞成熟的不同方法比较分析[3-6]，提高卵巢应激反应的预测灵敏度[7,8]，确定良好的配子共孵育时间[9]，评价新鲜和冷冻胚胎移植对子宫内膜容受性的影响[10,11]，不同胚胎培养的比较[12]尽管在利用新的延迟监测胚胎发育[13]生殖治疗领域取得了这些进步，但影响生殖的许多因素仍然使生育过程难以控制，也无法确保妊娠过程最终预期的胎儿生产率。生殖专家仍在探索改善患者妊娠率（PR）和生胎出生率（LBR）的方法。

目前，大型ART治疗相关注册数据库包括代表欧洲人类生殖胚胎学会（ESHRE）的欧洲IVF监测协会注册数据（15、和美国疾病管理预防中心（CDC）注册数据）16、这些注册数据提供了关于目前欧洲和美国ART现状的全数数据，但它们存在一些重要不足。首先，这些注册数据的披露有一些延迟，目前的新出版物包括2010年欧洲数据和2012年美国数据。另外，这些报告全部基于定量数据。目前，从已公布的生殖专家视角得到的，没有定性数据能够反映生殖治疗领域尚未满足的需求和领域内的主要发展。由于ESHRE报表不规范申报数据的注册方法，因此报表的数据类型因国家/地区而异。

ART和IVF领域仍在经历持续的变化，出现了许多新事物。然而，许多问题仍然存在。例如，生殖治疗领域的真正创新是什么。这些创新如何影响患者的治疗。每个国家在生殖治疗领域的差异是什么。未来生殖治疗的发展方向是什么。本研究完成了8个国家生殖专家的调查。本调查的目的是对世界不同地区的生殖治疗状态提供全数描述。通过使用基于标准化问卷调查的方法，该研究的目的是从生殖专家的角度出发，对过去30年生殖治疗领域的重要发展、至今未满足的主要需求、以及对该领域将在未来几年产生的改变整个领域的重要性提供定性的说明和定量的数据。

方法

研究参加者ー

参与这项调查的生殖专家来自欧盟五国（包括欧盟5、法国、德国、意大利、西班牙和英国）、美国、中国和日本。调查采用在线问卷方式，目的是了解目前为生育困难妇女采用的治疗方法。选择这些国家是因为很多患者接受ART疗法，这些国家采用的治疗和相关法规足够广泛，任何国家都有上网的便利。在欧盟5和美国，3975名生殖专家通过包含生殖中心和医生信息的ESHRE和CDC数据库等公共资源作为候选人[17]。在中国和日本，因为没有同样的公开名单，采用了业界协会（M3、的信息。3是中国39930名和日本11366名内分泌医生、妇产科医生、胚胎专家和生殖健康专家的信息。中国和日本候选人的办公专业由参与者自己提供，不包括生殖专家这一选项，所以中日候选人的数量比其他国家多。对于中日候选人来说，必须采用实验制定的筛选方法，进一步验证哪些候选人满足生殖专家的要求。候选医生的样本是随机的，并且没有其他因素影响调查完成的形式。对于欧盟5和美国生殖专家来说，3975名专家全部接受传统邮件或电子邮件书面邀请参加调查。中国和日本的内分泌医生、妇产科医生、胚胎学家和生殖健康专家只接受电子邮件邀请。每个候选人每月至少要亲自诊察25名有生殖障碍的患者，并且如果满足在参加调查前一个月必须对至少一名患者采用ART疗法的条件，就有资格参加在线问卷调查。所有调查参与者将获得符合行业标准的报酬，作为参与调查所需时间的补偿。调查于2015年3月26日至5月26日在网上进行。调查参与者同意使用匿名回答调查问题的方式。这项研究不包括患者或患者的数据，因此不需要组织审查委员会的批准或患者知情同意。

生殖专家的调查

本调查为便于分析目前生殖治疗领域的执业状态而开发，并将评价重点放在ART疗法上。问卷调查是事先与21个国家的33名生殖专家共同研究完成的。问卷采用了定量和定性的问题。定量问题包括受孕困难患者数、主要不孕因素、不同年龄段采用的ART周期数、ART类型、ART治疗效果等。ART效果评价采用4项指标：所有治疗周期中可获得可移植胚胎的比例、移植率、可引起成功受孕（PR）的周期比例，以及成功妊娠与分娩（LBR）的周期比例。定性问题涉及当前的诊断趋势、该领域未满足的需求、过去30年该领域的巨大进步以及可能影响整个领域发展的预期进步等。由于定性问题是强制性的，所有受访者都会对这些问题提出自己的意见。

数据分析

对所有的调查数据进行了汇总分析。分析时，回答者的个人信息将被隐藏，不会显示在本书的作者身上。定量数据的分析是描述性的，包括平均值和百分比。定性数据分析采用主题方式，根据调查问题主题采用编码制。如果同一问题的回答涉及多个主题，则将其合并为多个回答。

结果

1435名候选人接受了调查请求，363人符合参加调查的资格标准，完成了问卷调查。欧盟5共有157名生殖专家完成了调查（法国29名、德国33名、意大利23名、西班牙38名、英国34名），美国91名、中国50名、日本65名。

医师实践

访问专家的平均受孕困难女性数从意大利的63个月到中国的236个月不等（表1、按年龄划分，除西班牙以外的42岁以上患者在所有国家的患者中都很低，从法国的6%到意大利的15%。在西班牙，年龄DET）移植的胚胎的数量随着患者年龄的增加而增加（表6、在所有国家，35岁以下的患者大多采用SET或DET移植。42岁以上患者中，41%的美国患者采用>DET，30%的意大利患者采用>DET，17-18%的法国、德国、英国患者采用>DET。在中国、西班牙、日本，只有9%以下的42岁以上患者采用>DET。

表6.使用单胚（SET）、双胚（DET）、多胚（>DET）的移植患者的比例（按年龄组）

ART课程结果

在所有国家，用于分析ART周期结果的四个指标（包括可移植胚胎的百分比、移植率、PR和LBR）随着年龄的增长而降低（图3、4、5和6、所有国家具有可移植胚胎的患者比例相似：35岁以下者的平均值为85%，42岁以上者为51%（图3、对于35岁以下患者，中国生殖专家报告高移植率（54%），意大利和法国生殖专家报告低移植率（分别为33%和35%，图4、对于42岁以上的患者来说，移植率从意大利的9%、西班牙的25%增加到中国的27%。35岁以下的患者中，PR率从法国的33%增加到中国的53%和美国的54%（图5、在42岁以上的患者中，PR率从法国和日本的9%增加到西班牙的26%。法国生殖专家报告35岁以下年龄组的LBR率较低（27%，图6、中国和美国生殖专家报告的同龄人群LBR率分别为地方47%和48%。对于42岁以上年龄组，LBR率由日本、法国、德国的4-6%，增加到西班牙患者的19%和中国的21%。

图3.各国患者接受ART治疗后产生可移植胚胎的比例（按年龄）结果以柱状簇图的形式示出。从左到右依次是法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国、日本。各国数据包括四个年龄组：左起35岁以下、35至39岁、40至42岁和42岁以上。

图4.各国患者ART治疗后的胚胎移植率（按年龄）结果以柱状簇图的形式示出。从左到右依次是法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国、日本。各国数据包括四个年龄组：左起35岁以下、35至39岁、40至42岁和42岁以上。

图5.各国患者ART治疗后的妊娠率（按年龄）结果以柱状簇图的形式示出。从左到右依次是法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国、日本。各国数据包括四个年龄组：左起35岁以下、35至39岁、40至42岁和42岁以上。

图6.各国患者接受ART治疗后的胎生率（按年龄）结果以柱状簇图的形式示出。从左到右依次是法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国、日本。各国数据包括四个年龄组：左起35岁以下、35至39岁、40至42岁和42岁以上。

生殖疗法的重要改善

调查参与者列举了过去30年生殖治疗领域的巨大进步。每个国家的相对排名都不一样。但是，所有国家经常引用的改良有：配偶子和胚胎的玻璃化冷冻（16%的中国人到66%的西班牙人）、激素类药物和治疗方法的改善（18%的中国人到39%的德国人）、胚胎培养到胚胎胚胎期的能力（15%的日本人到41%的英国人）、包括ICSI（14%的日本人到83%的法国人）（图7、只有3个国家的生殖专家将PGD列为主要改善点：美国（43%）、西班牙（26%）、中国（34%）在所有国家的生殖专家中，ART发展本身（从22%的日本人到40%的中国人）和SET（14%的日本人）很少被提及。

图7.认为各国生殖专家在生殖治疗领域在过去30年取得的重大突破。各国数据显示了该国生殖专家选择某项进展的比例。由于各生殖专家可选择多于一项重大进展，各国的百分比总和可能超过100%。从上到下分别是日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国、法国。水色为ICSI，橙色为玻璃化冷冻，深灰色为囊肿培养，黄色为激素疗法，深蓝色为PGD，绿色为ART，浅灰色为单胚胎移植（SET）

未满足的需求和预期的生殖治疗进展

生殖专家列举了目前因生殖困难而接受生殖治疗的患者的需求。在更主要的不满足需求中，更好的保险覆盖率是除法国以外的所有国家生殖专家普遍反映的问题：从意大利的17%到美国的67%（图8、另外，除中国以外的所有国家都认为应该改善的移植率不能满足患者的需求（8%的日本人中39%的意大利和西班牙人）供体鸡蛋在4个国家被认为是主要的不满足需求：中国（26%）、法国（48%）、德国（18%）、意大利（17%）冻结导致的卵子、胚胎、精子保存能力的提高，在中国（12%）和法国（21%）的生殖专家中被认为是主要的未满足需求。德国（12%）、西班牙（18%）、美国（20%）的生殖专家认为，对胚胎质量和生存率评价能力的改善也是主要的不满足需求。其他未满足需求包括中国专家提出的生殖诊所覆盖率（14%）、代孕（12%）、日本专家提出的对生育问题的认识和相关信息（8%）、基因检测（6%）

图8.ART领域当前重要的未满足需求。图中列出了由生殖专家表达的五个未满足需求。各国数据表明，该国生殖专家选择了不满足需求的比例。由于每个生殖专家可以选择一个或多个未满足的需求，各国的百分比总和可能超过100%。从上到下分别是日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国、法国。水色为财务（保险）覆盖率，橙色为提高移植率，灰色为供卵，黄色为胚胎质量监测，深蓝色为改善冷冻。

生殖专家频繁地列举了以下内容，作为在这个领域今后的巨大进步，比如改变整个行业。通过画像化和新陈代谢的胚胎选择过程的改善，PGD和PGS的更多的使用，与移植率的提高相连的治疗方法的开发（图9）另外，中国（16%）、法国（45%）、日本（12%）、英国（21%）、美国（16%）5个国家的生殖专家都提到了因配偶冻结而导致的生殖能力改善。比较少数的回答者期待的进步是，荷尔蒙治疗的提高（中国人10%）、子宫的作用的提高（法国和西班牙的24%）、高龄患者的生育率的提高（日本的23%）、基因改变引起的胚胎质量的提高（中国人10%）、干细胞和体细胞生成配偶子（日本人的11%）

图9是ART今后有望改变整个行业的重大进展。每个国家的数据代表该国的生殖专家选择了多大的进展每个生殖专家都可以选择一个或多个大的进展，所以每个国家的总和甚至超过100%。上面是日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国、法国。水色表示图像化和代谢综合征对胚胎选择过程的改善，橙色表示PGD/PGS，灰色表示移植率的提高，黄色表示改善的冷冻。

讨论

8个国家的生殖专家对此项调查有几个重要发现该调查报告、年度CDC ART登记报告和ESHRE ART报告显示，希望进行生殖治疗的不孕患者数量在增加，随着老龄化，患者数量预计会增加[15,16]。除了中国生殖专家把输卵管因子作为不孕的主要原因外，其他国家不孕的原因似乎很普遍（输卵管因子在其他国家排名第五）正如预想的那样，ART效果随着年龄的增长而下降。对于老年患者来说，生殖能力的发育是一个强烈的需求不足，因为没有保险来治疗IVF和昂贵的费用，成为限制接受生殖治疗的患者的重要障碍。

在西班牙、美国和中国ART的怀孕率很高。在这些国家，PGD/PGS也被认为是过去1年生殖的重要改善，但是，在影响生殖治疗结果的其他维度中，有很多需要考虑的因素。因此，在西班牙、美国、中国的高妊娠率不能仅用PGD/PGS的使用来说明。移植胚胎数量、新鲜或冷冻胚胎的使用以及目前调查中未涉及的环境心理因素也可能影响治疗结果。生殖术专家列举了IVF治疗费的（保险）覆盖作为主要条件。生殖治疗是一个非常专业的领域，因此花费的费用，这也是很难满足未满足的需求。因为参加调查的国家除了法国以外的国家ART课程没有全额覆盖，只有诊所的管理层决定降低治疗费。

对于未来的发展，生殖专家认为改良的胚胎选择和植入率可以改变生殖治疗领域。制作卵子的荷尔蒙治疗没有太大的改善的余地，不过，IVF，ICSI，IMSI，给鸡蛋等几个胚胎被制作。随着胚胎发生延迟监测和PGD/PGS程序的发展，胚胎选择将成为生殖治疗领域较新的发展之一。然而，这些程序目前只在一些国家使用，在大多数国家引起了一些伦理争议。对影响胚胎移植率的因素不太理解，特别是好的胚胎移植不顺利的理由还没有阐明。结果，这个调查，没有探索不孕的原因这样的尝试，从减轻不孕的结果的事，转移到预防和治疗不孕的事。

本调查的结果与最近公布的CDC ART国家支持报告的结果一致，扩大了CDC结果的适用范围[16]。CDC的报告基于456个美国内的生育治疗所，但本调查仅包括91个美国内的治疗所。